Quand un médicament quitte l’usine, ce n’est pas la fin de son parcours qualité. Il doit survivre des mois, parfois des années, dans des conditions variables : chaleur, humidité, lumière, transport, stockage. Et si, au bout de 18 mois, il perd 20 % de son efficacité ? Ou pire, se transforme en substance toxique ? C’est là qu’interviennent les essais de stabilité.
Qu’est-ce qu’un essai de stabilité ?
C’est un processus scientifique rigoureux qui suit un médicament dans le temps, sous des conditions contrôlées, pour voir s’il change. Pas juste s’il se dégrade, mais comment : sa forme, sa couleur, sa concentration, ses impuretés, sa capacité à se dissoudre dans l’organisme. Tout est mesuré. Pas une fois, mais plusieurs. À 0 mois, 3 mois, 6 mois, 12, 24, 36 mois. Pour un nouveau médicament, l’essai peut durer trois ans avant qu’on puisse dire : « Oui, il est sûr pendant 24 mois à température ambiante. »Les conditions sont strictes. Pour les climats tempérés, les échantillons sont placés dans des chambres à 25°C ± 2°C et 60 % d’humidité relative. Pour les régions chaudes et humides, c’est 30°C et 65 % d’humidité. Ces valeurs ne sont pas choisies au hasard. Elles viennent des lignes directrices de l’ICH (Conseil international de l’harmonisation des exigences techniques pour les médicaments chez l’humain), créées en 1990 par l’Europe, le Japon et les États-Unis. Ces règles sont devenues la bible de la qualité pharmaceutique mondiale.
Pourquoi ça compte autant ?
Parce que la qualité ne se mesure pas seulement à la sortie de l’usine. Elle se mesure à l’usage. Un patient qui prend un médicament périmé ou dégradé ne guérit pas. Il risque même de se blesser. En 2021, 17,3 % des rappels de médicaments aux États-Unis étaient liés à des problèmes de stabilité : une perte de puissance, la présence de substances toxiques, une dégradation inattendue. Ces rappels coûtent cher - en argent, en réputation, et surtout en vies humaines.Les essais de stabilité permettent de fixer la date de péremption avec précision. Pas une date arbitraire. Une date scientifiquement prouvée. Et ils aident aussi à choisir l’emballage : une boîte en verre ou en plastique ? Un flacon avec un désiccant ? Un blister hermétique ? Tous ces choix sont testés avant lancement.
Un cas réel : en 2022, un laboratoire a découvert, grâce à un essai de stabilité, qu’un nouveau médicament biologique réagissait avec son propre bouchon. Le produit aurait été inutilisable après 6 mois. La découverte a évité un rappel potentiel de 500 millions de dollars.
Comment ça fonctionne en pratique ?
C’est un travail de longue haleine. Des échantillons sont placés dans des chambres de stabilité, surveillées 24 heures sur 24, 7 jours sur 7. Chaque mois, on en prélève un petit lot. On le teste. On mesure la teneur en principe actif. On cherche les impuretés. On vérifie la dissolution - c’est-à-dire si le médicament se libère bien dans l’organisme. On regarde la couleur, l’odeur, la texture. On teste la stérilité pour les produits injectables.Les méthodes analytiques doivent être « indicatrices de stabilité » : elles doivent détecter même les plus petites variations. Une méthode HPLC (chromatographie liquide à haute performance) peut repérer une impureté à 0,05 %. Et chaque méthode doit être validée selon les normes ICH Q2(R1). Ce n’est pas un simple test. C’est une science.
Les chambres elles-mêmes doivent être qualifiées. Des études de cartographie thermique sont faites tous les trimestres. Si la température dérive de 2°C pendant 48 heures, tout le lot de données est mis en doute. Une déviation comme ça peut retarder une autorisation de mise sur le marché de plusieurs mois. Un laboratoire en France a perdu 2,3 millions d’euros en 2023 à cause d’un problème d’humidité dans ses chambres.
Les alternatives : accéléré, modélisé, intelligent
On ne peut pas attendre 3 ans pour lancer un médicament. Alors on utilise des essais accélérés : 40°C et 75 % d’humidité pendant 6 mois. Cela permet d’anticiper les problèmes. Mais ce n’est pas une alternative. C’est un avertissement. Une étude de 2021 dans le Journal of Pharmaceutical Sciences a montré que les prédictions basées sur les essais accélérés sont parfois fausses. Seuls les essais à long terme donnent une certitude fiable.La tendance actuelle ? La modélisation. Avec l’intelligence artificielle, on peut prédire la dégradation d’un médicament en analysant des milliers de données historiques. PhRMA estime que d’ici 2027, l’IA réduira les délais d’essais de 30 à 40 %. Mais ce n’est pas encore suffisant pour remplacer les essais réels. La réglementation exige encore des données concrètes, pas des prédictions.
Une innovation majeure est l’ICH Q12, adoptée par 43 % des grands laboratoires depuis 2018. Elle permet de réduire le nombre d’échantillons à tester pour les médicaments bien connus. Un laboratoire de génériques a ainsi réduit ses coûts de 120 000 $ par an, sans perdre en fiabilité.
Qui fait quoi ?
Les grands laboratoires comme Pfizer, Novartis ou Roche ont leurs propres laboratoires de stabilité. Ils investissent entre 500 000 et 2 millions de dollars par an. Pour les petites entreprises, c’est impossible. Alors 72 % d’entre elles externalisent. Elles passent des contrats avec des CRO (organismes de recherche contractuels) comme SGS, Eurofins ou Charles River Laboratories.SGS détient 17,3 % du marché mondial. Eurofins, 14,8 %. Ces entreprises ont des chambres partout dans le monde, des normes ISO 17025, et des équipes de chimistes, statisticiens, et experts en réglementation. Mais même chez eux, les erreurs arrivent. Une lettre d’avertissement de la FDA en 2021 a accusé un fabricant de n’avoir pas investigué des résultats hors spécification pour un médicament contre le cancer. La réponse a pris 14 mois.
Les défis du quotidien
Les professionnels de la qualité le disent : le plus gros problème, ce ne sont pas les méthodes. C’est l’infrastructure. 68 % des laboratoires citent la maintenance des chambres comme leur plus grande source de stress. Les chambres doivent être calibrées, vérifiées, réparées. Une cartographie thermique coûte 8 500 $ par chambre. Et si une chambres tombe en panne pendant un week-end ? Tous les échantillons sont compromis.La gestion des données est un autre cauchemar. Chaque essai génère des centaines de fichiers. Les anciens systèmes papier prennent des semaines à analyser. Les systèmes électroniques réduisent ce temps de 55 %. Mais les valider, c’est 6 à 9 mois de travail. Et il faut les conserver un an après la date de péremption du produit. C’est un poids administratif énorme.
Et l’avenir ?
L’ICH vient de publier en février 2023 la norme Q13, qui s’adresse à la fabrication continue - une nouvelle méthode de production où les médicaments sont fabriqués en flux constant, pas en lots. Pour ces produits, la stabilité doit être surveillée en temps réel. Ce n’est plus un test ponctuel. C’est un suivi permanent.Les médicaments personnalisés, comme les thérapies géniques ou les cellules CAR-T, posent de nouveaux défis. Ils sont extrêmement instables. Leur durée de conservation est parfois de quelques heures. Les essais de stabilité doivent s’adapter. La WHO prévoit une harmonisation mondiale des exigences, surtout pour les pays émergents.
Les experts sont unanimes : les essais de stabilité ne sont pas une formalité. C’est la dernière ligne de défense entre le patient et un médicament dangereux. Comme l’a dit John B. House, ancien directeur à la FDA : « Les défaillances de stabilité sont la cause la plus évitable de pénuries de médicaments. »
On ne peut pas éliminer les essais de stabilité. Mais on peut les rendre plus intelligents, plus rapides, plus efficaces. L’avenir ne sera pas moins rigoureux. Il sera plus précis. Et c’est une bonne nouvelle pour tous ceux qui comptent sur ces médicaments pour vivre.
Pourquoi les essais de stabilité prennent-ils tant de temps ?
Parce que la dégradation des médicaments est un processus lent. Même si des tests accélérés (à 40°C) permettent d’anticiper les problèmes, seule l’observation réelle sur 24 à 36 mois donne une certitude légale et scientifique sur la durée de conservation. Les régulateurs ne acceptent pas les prédictions seules - ils veulent des données réelles.
Quels sont les critères testés lors d’un essai de stabilité ?
On vérifie plusieurs aspects : la teneur en principe actif (assay), la présence d’impuretés, la forme physique (couleur, odeur, aspect), la dissolution (vitesse de libération du médicament), le pH, la stérilité (pour les injectables), et parfois la biodisponibilité. Tous ces critères doivent rester dans des limites définies dès le départ.
Quelle est la différence entre les essais de stabilité et les contrôles de qualité classiques ?
Les contrôles de qualité vérifient que chaque lot répond aux spécifications à la sortie de l’usine. Les essais de stabilité vérifient que le médicament reste conforme dans le temps, sous différentes conditions environnementales. C’est une surveillance à long terme, pas un contrôle ponctuel.
Les médicaments génériques doivent-ils faire les mêmes essais que les médicaments innovants ?
Oui. Les génériques doivent prouver qu’ils sont aussi stables que le médicament d’origine. Même si leur composition est identique, les excipients, l’emballage ou le procédé de fabrication peuvent influencer la stabilité. Ils doivent fournir les mêmes données que les innovants pour obtenir une autorisation de mise sur le marché.
Quels sont les risques si un laboratoire ne fait pas d’essais de stabilité ?
Les risques sont graves : pénurie de médicaments, rappels coûteux, perte de confiance du public, sanctions réglementaires, et surtout, des patients exposés à des traitements inefficaces ou toxiques. La FDA peut bloquer une autorisation, retirer un produit du marché, ou interdire l’importation. Les amendes peuvent atteindre des dizaines de millions d’euros.
Est-ce que les essais de stabilité vont disparaître avec les nouvelles technologies ?
Non. Même si l’IA et les modèles prédictifs réduisent le nombre d’échantillons à tester, les régulateurs exigent toujours des données réelles pour valider la durée de conservation. Les nouvelles technologies permettent de mieux cibler les tests, pas de les supprimer. La stabilité reste une exigence fondamentale de la sécurité des patients.
